HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES DE SYNTHÈSE

HISTAMINE ET ANTIHISTAMINIQUES DE SYNTHÈSE

L’histamine, tout comme l’adrénaline, l’acétylcholine, la 5-hydroxytryptamine, appartient à une série de substances pharmacologiques emmagasinées dans les cellules vivantes et dotées à la fois d’une puissante activité et d’une grande toxicité. L’histamine possède certainement dans les conditions normales, une fonction régulatrice de la vasomotricité; mais ses effets se manifestent plus particulièrement au cours de certains processus pathologiques, et, notamment, lors des troubles graves qui caractérisent le choc allergique.

Découverte d’abord dans l’ergot de seigle, qui contient d’autres poisons tels les dérivés de l’acide lysergique (L.S.D.) utilisés aujourd’hui en thérapeutique humaine, elle a été synthétisée par A. Windaus et W. Vogt en 1907. Le grand physiologiste anglais H. H. Dale a montré les puissants effets qu’elle exerce sur la microcirculation, les muscles lisses et les sécrétions digestives. Vers 1920, C. H. Best, H. H. Dale et leurs collaborateurs ont mis en évidence et localisé cette amine biogène dans les tissus animaux et humains, ce qui est en faveur de sa fonction physiologique réelle.

La découverte, à quarante ans d’intervalle, des antihistaminiques de synthèse (dont on sait maintenant qu’ils portent sur les récepteurs H¹) et des antagonistes des récepteurs H², s’est accompagnée d’un nombre considérable de travaux de recherche. Deux chapitres importants de la pharmacologie ont été ainsi fondés; l’effet thérapeutique qui en a suivi est véritablement considérable.

Histamine

Répartition tissulaire

Chez les Mammifères, l’histamine n’est pas élaborée par un organe particulier; elle est présente dans tous les tissus en plus ou moins grande quantité. Sa teneur élevée dans les tissus de revêtement cutanéomuqueux, qui sont les plus exposés aux traumatismes, aux infections et aux agressions en général, ainsi que ses puissants effets sur la microcirculation, apportent des arguments en faveur de l’intervention de ce médiateur chimique dans l’organisation de la réaction inflammatoire (cf. processus INFLAMMATOIRE). Des travaux plus récents indiquent que l’histamine se trouve concentrée dans les mastocytes, cellules tissulaires d’une morphologie très particulière et bourrées de granulations métachromatophiles (fig. 1 a); disséminées dans l’ensemble du tissu conjonctif, elles se localisent de préférence autour des petits vaisseaux et des organes à muscles lisses. Or, ce sont précisément ces structures qui sont électivement sensibles à l’histamine.

Au cours de la réaction allergique ^{[cf. ALLERGIE ET HYPERSENSIBILITÉ]}, les mastocytes subissent des modifications morphologiques frappantes: la cellule expulse avec violence les granulations qui vont se disperser autour d’elle. Ces granulations contiennent de l’héparine et probablement aussi de l’histamine, de la 5-hydroxytryptamine et d’autres substances qui interviennent dans la réaction allergique (fig. 1 b).

Origine et forme biochimique

L’histamine, ou 廓-imidazoléthylamine, résulte de la décarboxylation d’un précurseur naturel, l’histidine (aminoacide présent dans presque tous les constituants protidiques des Vertébrés), sous l’action d’une enzyme, l’histidine-décarboxylase (tabl. 2, 1).

Le problème qui se pose aux biologistes est le suivant: l’histamine, par ses propriétés physiologiques, est un poison puissant, puisqu’une dose de 500 猪g environ tue un cobaye en quelques minutes. Or, si on totalise toute la quantité de cette substance présente dans un organisme de Mammifère supérieur, l’Homme par exemple, on trouverait un chiffre égal à plusieurs dizaines de doses mortelles. Il faut donc admettre que, dans les conditions normales, l’histamine présente dans les tissus est inactive. Elle forme avec certains composés une protéine et de l’héparine, un complexe. Lorsqu’elle est libérée sous forme active, elle déclenche des perturbations physiologiques plus ou moins sévères, qui peuvent mettre la vie en danger. On a tout lieu de croire que, dans l’organisme, l’histamine existe sous trois formes: sous forme libre , elle est présente dans les humeurs en quantité infime; sous forme labile , elle se trouve en majeure partie dans les mastocytes, et elle est libérée au cours de la réaction allergique; sous forme liée , elle est présente dans presque tous les tissus normaux et pathologiques et elle ne peut être libérée qu’après traitements à l’aide de réactifs chimiques forts.

Récepteurs histaminiques H¹ et H²

La stimulation de la sécrétion gastrique par l’histamine est connue depuis 1920; et, depuis cette époque, un débat était ouvert pour savoir s’il s’agissait d’une action purement pharmacologique ou si cette amine jouait un rôle dans la physiologie sécrétoire de l’estomac, comme le voulait C. Code. Fait remarquable, cette action gastrosécrétagogue n’était pas inhibée par les premiers antihistaminiques connus, dérivés des travaux de B. Halpern. En 1966. A. S. F. Ash et H. O. Schild considèrent qu’il faut distinguer les récepteurs phamacologiques intervenant dans les réponses à l’histamine et pouvant être bloqués par un puissant antihistaminique: la mépyramine. Ils leur attribuent le nom de récepteurs H¹. En 1972, J. W. Black et son équipe dénomment récepteurs H² les récepteurs concernés par une non-réponse à la mépyramine (sécrétion gastrique, utérus, atrium cardiaque), et, surtout, ils apportent la preuve que des molécules de synthèse présentant de grandes analogies avec l’histamine peuvent bloquer la réponse de ces organes à l’histamine. Ainsi est élaborée la notion fondamentale d’antagoniste des récepteurs H² à l’histamine.

La répartition entre récepteurs H¹ et H² en fonction des organes et des effets obtenus apparaît sur le tableau 1, qui montre la très grande diffusion de ces récepteurs.

Les récepteurs H² sont très généralement couplés à un système enzymatique régulateur de fonctions cellulaires spécifiques, le système adénylate cyclase (E. W. Sutherland) aboutissant à la formation d’adénosine-monophosphatase cyclique (cAMP).

On peut admettre que, dans les systèmes digestif, de reproduction, respiratoire, cardio-vasculaire, nerveux et sanguin, les deux types de récepteurs histaminiques interviennent de manière concourante à l’état physiologique et probablement pathologique. Ceci semble particulièrement vrai pour les processus immunitaires: libération d’antigènes, cytotoxicité à médiation lymphocytaire, allergie, anaphylaxie.

Les récepteurs histaminiques du système nerveux se répartissent également entre H¹ et H² avec peut-être une troisième classe particulière. Parmi les fonctions physiologiques reconnues, citons la sécrétion de prolactine (H¹) et d’ACTH (adrénocorticotrophic hormone) avec les actions antagonistes d’H¹ et H². D’autre part, il semble que certaines médications psychotropes puissent exercer leur activité par le jeu d’une action de blocage ou de stimulation des récepteurs H² du cerveau (antidépresseurs tricycliques, clonidine). Très généralement, l’idée prévaut qu’il existe des voies nerveuses histaminergiques, dont l’étude est susceptible d’amener un renouvellement de la physiologie nerveuse.

Choc anaphylactique

L’administration d’histamine à un animal ou à l’homme détermine une série de dérèglements graves qu’on désigne sous le terme de choc histaminique. Chez la plupart des espèces animales et chez l’homme, le tableau clinique est composé d’une dépression circulatoire grave, accompagnée d’une contraction des organes à muscles lisses : bronches, viscères digestifs, utérus, vessie... L’effondrement de la pression artérielle est dû à une perte de tonus des artérioles terminales, qui a pour conséquence une dilatation du réseau capillaire, dont la perméabilité s’accroît. Cela détermine la séquestration périphérique d’une part importante de la masse sanguine, en même temps que le sang devient plus visqueux. L’hypovolémie, la baisse du régime circulatoire et une hyperviscosité sanguine sont les trois éléments du choc histaminique.

La contraction des organes à muscles lisses explique les troubles, tels que la dyspnée asthmatiforme, les coliques, la diarrhée, qui constituent les autres symptômes du choc histaminique.

Or, le choc anaphylactique qui survient chez un individu allergique après administration d’une substance allergique à laquelle ce dernier est sensibilisé est, par ses symptômes et son évolution, superposable au choc histaminique. Les mesures des taux d’histamine dans la circulation indiquent qu’il existe une corrélation certaine entre les taux d’histamine circulante et l’intensité du choc anaphylactique.

L’histamine, injectée par voie intradermique, provoque une réaction érythématopapuleuse qui reflète l’action locale de cette amine sur le réseau vasculaire terminal. La papule urticariforme, que détermine l’application locale de l’allergène par scarification ou par son injection intradermique chez un individu sensibilisé, relève d’une libération d’histamine.

Substances histaminolibératrices

Les substances histaminolibératrices sont susceptibles de produire les mêmes réactions que le choc allergique en libérant l’histamine par action directe sur la cellule, sans qu’il y ait nécessairement une sensibilisation préalable. Ces substances appartiennent à des séries chimiques très différentes: alcaloïdes, amines aromatiques, macromolécules, enzymes, venins et toxines. Elles sont capables de provoquer, chez n’importe quel sujet, des réactions locales et systématiques identiques à celles qui sont produites par le processus immunologique (fig.2).

Les substances antihistaminiques H¹ ou antihistaminiques de synthèse

Structure

Les antihistaminiques de synthèse constituent un large groupe des substances, chimiquement hétérogènes, qui inhibent les effets de l’histamine au niveau des effecteurs.

Dans les années 1937-1939, D. Bovet et A. M. Staub ont étudié les premiers corps synthétiques doués de propriétés antihistaminiques. B. Halpern a découvert, en 1942, une série de dérivés de polyméthylène diamine, parmi lesquels le plus actif a été l’antergan (tabl. 2, 2), qui fut le premier antihistaminique utilisé avec succès en thérapeutique; puis, en 1945, Halpern a montré les propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très remarquables des dérivés de la phénothiazine, dont le représentant le mieux connu est le phénergan (tabl. 2, 3). Certains dérivés de la phénothiazine, tels que la chloropromazine, ont acquis leur notoriété par leurs propriétés psychopharmacologiques.

Pharmacologie

Administrés préventivement, les antihistaminiques protègent l’animal contre plusieurs dizaines, voire plusieurs centaines de doses létales d’histamine.

Ils neutralisent efficacement les effets de l’histamine sur la musculature lisse: bronches, organes digestifs et génito-urinaires et sur l’appareil circulatoire. L’effondrement de la pression artérielle, la paralysie du tonus vasculaire, l’augmentation de la perméabilité capillaire, tous les symptômes qui constituent les éléments du choc histaminique sont efficacement corrigés par les antagonistes synthétiques.

D’une manière générale, les effets toniques de l’histamine sont plus faciles à combattre que les actions inhibitrices.

Action antianaphylactique

La propriété la plus originale des antihistaminiques de synthèse, et qui leur donne un intérêt particulier sur le plan physiopathologique, est leur activité antianaphylactique. Le fait qu’ils exercent une action protectrice contre le choc anaphylactique apporte un argument de poids, sinon décisif, en faveur de la théorie histaminique des accidents anaphylactiques. Toutefois, il convient de souligner que les antihistaminiques de synthèse se montrent plus efficaces dans leurs effets antagonistes de l’histamine que par leur capacité de protéger l’animal contre le choc anaphylactique.

Ce paradoxe pourrait s’expliquer par le fait que, dans la réaction anaphylactique et, parallèlement, dans les manifestations allergiques cliniques, l’histamine libérée agit in loco nascendi , ce qui laisse supposer une concentration locale impossible à atteindre lors de l’injection de l’histamine par voie parentérale.

Applications thérapeutiques

Les effets remarquables des antagonistes de l’histamine, dans les réactions d’hypersensibilité expérimentale, autorisaient des tentatives thérapeutiques dans les maladies allergiques, qui relèvent fondamentalement des mêmes processus immunologiques. Les résultats obtenus ont largement confirmé cette thèse.

Conformément à leurs propriétés pharmacologiques, les antihistaminiques ont trouvé leurs indications dans la plupart des affections allergiques, mais aussi dans d’autres conditions. Dans les maladies allergiques proprement dites (urticaire, œdème angioneurotique, diverses dermatoses prurigineuses, maladie sérique), ils constituent la médication irremplaçable. Il en est de même dans le choc anaphylactique et ses équivalents, qu’on observe chez l’homme après administration de sérums thérapeutiques, de médicaments comme la pénicilline, et dans les accidents graves qui surviennent après piqûre d’insectes chez les individus sensibilisés ou après ingestion de certains aliments. Si, dans l’asthme, leur action est inconstante, par contre leurs effets thérapeutiques sont manifestes dans le coryza spasmodique, dans le rhume des foins (pollinose), dans les conjonctivites allergiques... Ils sont également prescrits dans les traitements des affections qui relèvent d’un processus histaminolibérateur, comme l’allergie au froid, le dermographisme, certaines réactions généralisées non allergiques provoquées par des médicaments chimiothérapeutiques: stilbidine, colimycine, tubocurarine et, enfin, dans quelques processus inflammatoires mal définis (glomérulonéphrites, gastrites, rhume banal, mal des transports).

Les antagonistes des récepteurs H²

Ces substances représentent une nouvelle classe d’agents thérapeutiques, qui, en bloquant la sécrétion gastrique, permettent tout particulièrement le traitement de l’ulcère gastro-duodénal. Les antagonistes H² diffèrent fondamentalement dans leur structure chimique des antagonistes H¹, où le groupement ammonium est essentiel. Les produits initialement décrits, burimamide, métiamide, cimétidine partent de l’histamine, avec modifications sur la chaîne latérale et/ou par la méthylation du noyau imidazol. Mais, récemment, des produits dix à cent fois plus puissants que la cimétidine ont été synthétisés en se séparant nettement de la structure de l’histamine: noyau furane ou noyau thiazol à la place de l’imidazol; chaîne latérale complexe portant elle-même des structures cycliques. Il n’y a pas d’interactions des antagonistes H² avec les récepteurs des catécholamines et les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine. Bien que, dans les tests courants, il n’y ait pas non plus d’interactions avec les récepteurs H¹, il semble exister une certaine interférence entre récepteurs H¹ et H², dans les réponses obtenues sur la sécrétion gastrique.

L’inhibition compétitive vis-à-vis de l’histamine obtenue à l’échelon de la réponse d’organe (sécrétion gastrique), aussi bien qu’à l’échelon cellulaire (liaison, activité cAMP), suggère évidemment que l’action des antagonistes H² s’exerce au niveau du récepteur à l’histamine lui-même. Le phénomène est sûrement plus complexe ainsi que le laissent penser les résultats suivants: action des anti-H¹ aussi bien que des anti-H² pour inhiber l’activation du cAMP par l’histamine dans les cellules pariétales gastriques, impossibilité pour certains agonistes H² d’atteindre les réponses maximales obtenues par l’histamine elle-même. Une structure dimérique du récepteur H² à l’histamine a été proposée par M. J. M. Lewin.

D’autre part, l’inhibition par les antagonistes H² de la sécrétion gastrique induite par des substances autres que l’histamine (gastrine, acétylcholine) ne cadre pas avec un schéma aussi simple que l’antagonisme compétitif de deux molécules.

Métabolisme, biodisponibilité

Chez l’homme normal, la biodisponibilité d’une dose orale de cimétidine (c’est-à-dire par référence à la courbe de concentration sanguine obtenue en injectant la même dose par voie veineuse) est de 70 p. 100. La demi-vie de la cimétidine (tabl. 3) dans le plasma est de l’ordre de deux heures. Le produit diffuse largement dans tous les tissus, sauf le système nerveux central. L’élimination de la cimétidine et de ses métabolites (30 p. 100 environ de la dose initiale) se fait surtout par le rein; le métabolite urinaire principal est un sulfoxyde. Ce rôle du rein comme émonctoire essentiel impose des restrictions d’emploi chez les malades à fonction rénale anormale.

Pharmacologie

Étudiée in vitro sur le muscle cardiaque du cobaye et sur le muscle utérin de rat, la cimétidine a la même constante de dissociation (K^B), et la droite de régression n’est pas différente de 1.

Sur les membranes des cellules gastriques, les résultats obtenus en prenant comme référence l’inhibition de l’activation du cAMP sont du même ordre que ceux résultant d’études sur la sécrétion gastrique. Dans les deux cas, les produits n’ayant pas le noyau imidazol agissent comme ceux le possédant, d’où une ouverture nouvelle sur la relation structure-activité.

Chez l’homme, la cimétidine inhibe toutes les phases de la sécrétion gastrique acide. La sécrétion nocturne et la sécrétion acide basale sont réduites de 90 à 95 p. 100 pendant cinq à sept heures à la dose de 300 mg.

Lors d’une stimulation alimentaire chez des malades atteints d’ulcère duodénal, l’inhibition est de 70 p. 100 sur trois heures. La réduction de l’activité sécrétoire s’exerce à la fois sur le volume sécrété et sur la concentration en ions H⁺.

Sur le plan pharmacologique fondamental, on aurait dû s’attendre à ce que les antagonistes H² s’opposent essentiellement à la stimulation histaminique; en fait chez l’animal, où l’on peut tester comparativement l’effet antagoniste vis-à-vis de l’histamine et de la pentagastrine, l’efficacité des anti-H² est la même pour les deux stimulants.

En ce qui concerne la stimulation cholinergique (repas fictif, insuline), les résultats obtenus avec les anti-H² sont identiques aux autres stimulants chez l’homme. L’animal est, par contre, moins sensible.

La mesure du pH gastrique tout au long du nycthémère est fort utile chez l’homme pour prévoir l’activité thérapeutique. La couverture antisécrétoire sur vingt-quatre heures est obtenue de manière satisfaisante avec quatre prises (1 g) de cimétidine ou deux prises (300 mg) de ranitidine.

La diminution de la sécrétion de pepsine porte peu sur la concentration; le facteur intrinsèque n’est que modérément déprimé; par contre, on n’observe pas de modification de la sécrétion pancréatique et biliaire, de la motricité œso-gastro-duodénale, des sécrétions endocrines.

Applications thérapeutiques

L’effet des anti-H² est indubitable (et meilleur que celui de tout autre agent thérapeutique) sur la poussée d’ulcère gastrique ou duodénal.

Le rapport pharmacologique d’efficacité (1 à 4) entre cimétidine et ranitidine se retrouve sur les doses thérapeutiques. Ces doses utilisées pendant quatre à six semaines vont guérir l’ulcère dans 90 p. 100 des cas, mais, faute d’un traitement prolongé à plus faible dose, une rechute survient dans 60 p. 100 des cas dans les six mois qui suivent l’arrêt du traitement.

Les effets secondaires des traitements par les anti-H² n’ont, jusqu’à présent, été publiés qu’avec la cimétidine et portent sur un pourcentage de cas très faible. Les accidents les plus gênants sont les troubles nerveux (troubles psychologiques) et les troubles endocriniens dans la sphère des hormones sexuelles. Des observations éparses ont été publiées concernant la toxicité hématologique, les troubles immunologiques, les troubles du rythme cardiaque.

Ainsi doit-on considérer que les études sur les récepteurs histaminiques et sur les antagonistes des récepteurs H¹ et H² ont progressé de manière simultanée en s’enrichissant mutuellement. De nouveaux développements dans ce domaine permettent d’avoir une meilleure connaissance des structures des récepteurs et de faire la synthèse de nouveaux antihistaminiques. Le professeur James Black (Prix Nobel 1988) a mis en évidence un nouveau type H² de récepteur à l’histamine dans l’estomac, ce qui a permis de comprendre pourquoi l’histamine stimulait la sécrétion acide. La cimétidine (Tagamet) a reçu le prix Galien en 1979, son efficacité dans le traitement radical de l’ulcère gastro-duodénal a été prouvée depuis 1976.

Encyclopédie Universelle. 2012.